患者获益

精准选药


根据肺癌HER2突变治疗,肿瘤明显缩小!

61岁的杨女士一直生活习惯良好,也没有任何的不适,原本过着幸福生活的她在2010年体检时发现右肺异常。在家人的陪伴下,杨女士很快接受了肺叶切除手术,术后病理显示为“右上肺中分化支气管源性腺癌”。

杨女士的子女为了让母亲更好地进行精准治疗,于2010年和2014年带她进行了两次小范围的基因检测,然而,EGFR的常见突变位点及其他肺癌热点突变均为阴性,始终未发现非小细胞肺癌靶向药的用药指征。故而,杨女士一直接受化疗,从来没有使用过靶向药物,2016年开始,她对化疗逐渐不敏感,转移灶持续进展,家人一度陷入苦恼之中。

为了更好地理解肿瘤的特点,寻找新的用药方案、尤其是靶向治疗的可能性,杨女士的主治医生推荐她参与了“康新源TM千人行”活动。

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转机!——发现关键突变和靶向药物

康新源全外显子组测序检测了杨女士的肿瘤组织,并以其正常血液为对照,经过生物信息学分析和临床信息关联,得到了一个重要信息:在肿瘤组织中检测到ERBB2(HER2)的激活突变,且突变含量达到28.6%。这个突变的基因是一系列靶向药物的治疗靶点。


新的希望:病情持续好转

在获得临床全外线组组检测报告之后,主治医生综合考虑到药物靶点和药物适应症,选择了阿法替尼对患者进行下一步治疗。2016年3月患者开始口服阿法替尼,目前已经服用到第三盒,自述效果很好,2016年3月CT检查病灶最大为28.5mm,2016年5月复查CT检查最大病灶为11mm,较服药前显著缩小。


主治医生在下一步的治疗方案中考虑继续使用阿法替尼进行治疗。一旦杨女士出现了靶向药物的耐药,医生将根据全外显子组的检测结果,考虑使用免疫检查点抑制剂作为后续治疗方案。


关键突变和靶向药物

案例提示:

为何杨女士以前进行的小范围基因检测没能发现这些有临床治疗指导意义的突变呢?小范围基因检测尽管会包含一些重要的基因突变信息,但往往也会遗漏掉一些突变频率较低的关键基因。对于杨女士来说,检测出的少见突变信息具有十分重要和关键的治疗参考价值,却在前两次的基因检测中被遗漏,幸好及时进行了全面的检测,从而抓住了治疗的机会。




精准医疗让他的肿瘤病灶完全消失

临床全外显子测序引导下的免疫治疗联合SBRT为1例晚期转移性肾癌患者带来最佳临床获益

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2016年2月,54岁的王先生(化名)左侧腰腹部阵发性隐痛已经10余天了,因为没有血尿等症状,他本来以为忍忍就过去了,但最终还是因为病情没有好转以及家人的担忧决定前去南方医院泌尿外科就医。

康新源全外显子组测序检测了杨女士的肿瘤组织,并以其正常血液为对照,经过生物信息学分析和临床信息关联,得到了一个重要信息:在肿瘤组织中检测到ERBB2(HER2)的激活突变,且突变含量达到28.6%。这个突变的基因是一系列靶向药物的治疗靶点。


医院胸部和腹部CT检查发现了王先生左侧肾脏肿瘤,最大直径已经达到了10.1 cm,并有多个纵膈腔和腹膜后结节,需要立即进行手术。尽管现实是残酷的,王先生还是果断选择了积极配合治疗,于2月23号接受了左肾切除治疗,术后病理诊断为左肾透明细胞癌,已经是IV期了(T2aN1M1期/晚期)。

患者CT和病理结果

术后,王先生开始接受每天50mg的索坦(舒尼替尼)治疗,然而使用该方案一个周期后,他于2016年5月开始出现呼吸困难、吞咽梗阻和双侧颈淋巴结肿大等症状,CT显示纵膈腔、腹膜后和盆骨结节的数量和大小都增加,多处新的颈淋巴结肿大(最大的为2.10 cm x 1.45 cm x 1.30 cm),食道也被纵隔扩张的淋巴结压缩。突然的病情恶化增加了他许多身体和心理上的负担:该如何面对疾病的再次汹涌而至?


幸运的是,王先生术后在主治医师的推荐下参加了领星康新源TM千人行项目,并于4月28日拿到了临床全外显子组(Clinical Whole Exome Sequencing, CWES)报告。领星医学部对这份报告进行了详细的解读,并再次燃起了他与疾病抗争的斗志。


根据CWES检测结果,王先生对靶向药物索坦并没有敏感突变位点,但他有366个肿瘤基因发生突变!即肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden, TMB)高,主治医生推荐使用PD-1抗体药派姆单抗(Pembrolizumab)进行治疗。同时,经过多学科协作(MDT)以及与王先生本人就治疗方案的仔细协商,最终主治医师采用了立体定向放疗(stereotactic radiotherapy, SBRT)联合免疫治疗的治疗方案。


2016年5月20日,主治医生根据王先生的体重开始为其使用派姆单抗(每三周注射一次,因为疗效显著4次后改成每12周注射一次),5月25日,又对其纵膈区目标位点进行了连续四天、共计32 Gy剂量的立体定向放疗,此外,王先生还每周进行两次胸腺素α-1的皮下注射。令人高兴的是,他在整个治疗过程重都没有出现任何难以忍受的副作用。

治疗过程

使用派姆单抗13天、立体定向放疗8天后,王先生呼吸困难的症状消失了,且淋巴结肿大明显减少;2016年6月25日(放疗一个月)胸部和腹部CT扫描结果显示,不仅放疗部位的肿瘤显著减小,其他远端转移位点也越来越小;7月27日,CT结果显示所有的转移灶产生完全应答,即影像学已经无法看到肿瘤;9月22日的CT结果显示所有肿瘤灶的持续完整反应,随后,王先生的CT检查周期变为每3个月一次,距文章发表前最近的一次为2016年12月15日,所有的病灶都从影像学层面“消失”。

 5次康安源<sup>TM</sup>个性化定制肿瘤循环DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)监测

在上述治疗的过程中,领星还根据王先生的CWES结果为其提供了5次康安源TM个性化定制肿瘤循环DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)监测服务,以便及时掌握他的肿瘤突变动态,并保证肿瘤进展或耐药出现时,及时给出备选方案。

患者ctDNA监测结果(ctDNA丰度=外周血ctDNA/外周血全部游离DNA)

在9月14日最后一次检测时,王先生ctDNA丰度已经下降至0.38%,符合他当时的CT检查结果。此外,他在7月26日ctDNA丰度突然上升可能与短时间内大量癌细胞被杀死、许多肿瘤DNA碎片被释放进血液有关,所以ctDNA监测需要长时间多次进行才能真实反映整个治疗过程中的肿瘤信息。


2017年7月1日,这个喜人的案例被南方医院的医生正式发表在国际期刊Cancer Biology & Therapy:"A rapid and systemic complete response to stereotactic body radiation therapy and pembrolizumab in a patient with metastatic renal cell carcinoma".根据领星最新的随访信息,王先生的生活已经基本恢复正常,他使用派姆单抗的时间间隔也因为病情的持续稳定而进行了延长。未来,领星还将对他进行持续随访,及时就其最新情况与主治医生进行沟通和交流。

应对耐药


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继发耐药之谜与新的治疗选择

刘先生是一名肺癌骨转移患者,他对吉非替尼原发耐药,转而使用厄洛替尼2年,虽然可以显著减轻骨转移疼痛,但对转移灶的抑制效果并不明显。尤其令人感到困惑的是,过去进行的检测发现了EGFR第19号外显子缺失(19Del),这是一个厄洛替尼和吉非替尼的敏感突变,但没有发现任何耐药突变。为什么刘先生的病情仍在持续进展呢?

为了找出耐药原因并重新制定治疗方案,主治医生推荐刘先生参加了“康新源”项目,希望通过全外显子组测序,更全面地了解患者肿瘤基因突变情况。

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患者基本情况和既往诊疗史

中年男性,吸烟史约20年,饮酒史约20年。


关键突变和靶向药物

注:SD (stable disease) 病灶稳定;PR (partial response) 部分缓解;CR (complete response) 完全缓解;PD (progressive disease) 疾病进展。


解开耐药之谜:


“康新源”全外显子组测序采用从胸水离心富集的肿瘤细胞及正常血液为对照,主要检测结果如下表所示。


本次检测发现了一个关键信息,在该患者胸水肿瘤细胞中检测到EGFR T790M突变,且突变丰度达16.5%。


EGFR T790M是EGFR第20号外显子中的一个点突变,也是目前较为认可的厄洛替尼和吉非替尼耐药机制之一。其余耐药突变,如MET扩增等,在全外显子组测序中未被检出,表明T790M突变为患者刘先生的主要耐药原因。


刘先生之前接受的基因芯片检测虽然也包括T790M位点,但结果为阴性。检测方法、送检样本的差异等都有可能导致检测结果的不一致,而“康新源”的检测结果与患者的临床表现较为吻合。


新的治疗选择


根据刘先生的突变特点,结合肿瘤精准医疗临床解读,医生和刘先生在讨论下一步治疗方案时有如下选项:


1、针对T790M突变:

1)最近上市的新药Osimertinib(AZD9291)是针对T790M设计的特异性EGFR抑制剂
2)国外上市、已进入“NCCN指南”的二代酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼(Afatinib)可以克服T790M突变所致的耐药
3)一些EGFR单抗,如帕尼单抗(Panitumumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab),虽然适应症不包括肺癌,也可以考虑用于该患者


2、免疫抑制点药物:

患者突变个数达到179个,远高于TCGA数据库中的肿瘤平均突变个数(95个)。临床研究显示:肿瘤特异突变越多的患者,免疫治疗越可能有效。因此,抗PD-1免疫治疗药物,如纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)等,可列入考虑范围。


刘先生的主治医生在看到检测结果后非常兴奋,表示不但困惑他许久的问题得到了解释,而且患者的治疗有了新的选择。在与领星的生物医学团队讨论之后,医生认为靶向治疗联合免疫治疗可能是比较理想的治疗方案,但会根据患者的身体状态和经济情况进行调整。


案例提示:

靶向药物在使用一段时间之后,普遍会出现继发性的耐药,对肿瘤失去治疗效果。此时不必惊慌,可以通过对新的样本(组织和血液)进行再次的基因检测,了解耐药原因,寻找新的治疗药物。对于继发耐药的患者,小规模的基因检测已经很难再找到可用药物,只有像全外显子组这样范围的筛查才能在最短时间内获得最完整可靠的药物信息。


免疫治疗



肺癌患者根据肿瘤负荷高使用免疫疗法,无进展生存已超过15个月

61岁的史先生虽然患有心血管疾病多年,但其他身体状况良好,没有咳嗽、胸闷、胸痛、喘憋等症状。然而2015年6月10日,医生在给他做冠状动脉血管造影检查时无意间发现了右肺上叶占位,6月17日进行肺腹PET-CT时发现,癌细胞已经侵犯到淋巴结,需要尽快安排手术。

从病情确认开始,史先生一直积极投入治疗,6月24日,他进行了肿瘤切除和淋巴结清扫术。术后病理确诊为肺腺癌,同时他也检测了几个肺腺癌相关的基因,但未检测到可以指导肺癌用药的EGFR等基因变异。所以,从7月开始,史先生便开始接受化疗方案,但病情一直在持续进展,2016年1月发现了肝转移。

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为了更精准的认识并治疗疾病,史先生在主治医师的推荐下,于2016年2月底在领星进行了临床全外显子组(Clinical Whole-Exome Sequencing,CWES)检测。报告结果显示,他的肿瘤组织中未发现适合的靶向药物,但是由于含有250个导致蛋白序列改变肿瘤基因突变,整体肿瘤突变负荷高,有可能是免疫检查点抑制剂PD类药物的理想使用人群。



根据这个结果,主治医师推荐史先生使用PD-1药物Keytruda进行治疗,并根据病情调节用药的间隔。2015年10月2日,Keytruda被美国CFDA批准用于治疗晚期(转移性)非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC),史先生的病情和CWES结果都与Keytruda的适应症相符。


领星医学部为史先生完成CWES报告解读后,一直与他保持规律的随访。 到2017年7月,史先生已使用Keytruda近15个月,疗效评价是疾病稳定没有进展。史先生精神状态良好,体力、食欲、睡眠都正常,体重也维持在比较稳定的水平,最重要的是,病情的持续稳定让他终于不必忐忑不安,心情平和开朗了许多。


案例提示:

免疫检查点抑制剂如PD类药物,已经成为肿瘤治疗的新兴力量。根据统计结果,此类药物对约20-30%的患者效果良好,甚至显著,但是也有很多患者原发耐药。因此,预先了解自己是否是药物的适用人群非常重要。目前对PD类药物的预测指标有:

  • PD-L1表达(免疫组化)

  • dMMR(免疫组化)

  • MSI(PCR)

  • 肿瘤突变负荷(全外显子组测序)

研究显示,免疫药物的疗效预测最好结合以上指标,其中前三项指标均可在三甲医院病理科进行检测,肿瘤突变负荷的金标准则是全外显子组检测。

药物可及性


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在我生命中最好的决定

即便在北京这样一座现代化国际大都市里,当我得了淋巴癌的时候,我却发现自己很难获得最有效的治疗。我在中国的医院里忍受着痛苦化疗但却收效甚微。尽管医生们非常尽职,但他们却无法彻底治愈我的癌症。因此我下定决心来美国。

从我来到 City of Hope 开始,各项医疗检查就如旋风般展开。我没想到治疗会如此迅速和顺利。在我到达洛杉矶兩天後,我已经与我新的肿瘤医学家潘莉华医生(Elizabeth Budde, M.D.,Ph.D.)碰面,而她没有在我的化疗上浪费任何时间,一切都是非常高效。与在中国医院的27天住院相比,我在City of Hope只需要住5天。我在医院附近找到了一处住处来休养。我发现有很多亚裔生活在医院园区附近,这让我倍感欣慰,因为我可以自如的用中文来交流。


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我和潘医生以及 City of Hope 的其他有爱心的员工进行了很多后续会诊。 我很感激我的丈夫张培思一直陪伴在我身边。他和我的母亲都给了我巨大的支持和安慰。


2016年6月10日,我接受了脐带血干细胞移植。在移植之前,潘医生甚至安排将我的卵子提前取出,以便我以后仍然可以选择是否要孩子。我治疗中最痛苦的部分已经结束。我有了全新的免疫系统和血型。现在的我,是一个全新的我。


当我开始生病时,因为担心我的身体状况和长途旅行,我的父母并不希望我来 City of Hope 进行治疗。但是他们现在觉得,这是我们这辈子做过的最好的决定。City of Hope的所有人以及国际医疗中心全心全意的为我治疗。他们的同理心,职业道德和专业水平是我在别的地方从没见过的。我在 City of Hope 的医生每次花很多时间来看诊。潘医生非常密切地跟进我的病例,让我们的医患关系更加紧密。她愿意花时间去了解我的个人情况,从而更能够为我量身定做更加个性化的治疗方法。这对我来说意义重大。City of Hope 是一流的。我的经历也是难忘的。来 City of Hope 是我这辈子做过的最好的决定。


张明明


心理护理


条分缕析,谋定后动

患者:夏先生(化名,旅居新西兰)
癌种:脊髓神经胶质母细胞瘤
咨询医生:Michael Liao博士(美国西雅图)          

关注点:
● 如何正确看待初次切除手术后放化疗的副作用?
● 如何选择进一步治疗的时机和方案?

今年7月,旅居新西兰的夏先生(化名)突感肢体麻木,浑身乏力。刚过而立之年的他起初以为只是暂时不适,但几天后仍未见好转。经当地医院检查,被诊断为脊髓神经胶质母细胞瘤。情况不容乐观,需抓紧时间安排手术。

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病来如山倒,但夏先生没有倒下。作为家里顶梁柱的他选择积极面对。为避免延误病情,夏先生采纳了医生的建议,第一时间在新西兰接受手术治疗。但因为脊髓肿瘤位置比较特殊,并且呈根系状生长难以彻底清除,为避免对身体机能造成损伤,只能部分切除。


术后,夏先生一边接受辅助化疗和为期六周的放疗,一边查阅了很多有关脊髓神经胶质母细胞瘤及其治疗方案的资料。他发现,在这一领域,美国无论是用药选择还是临床试验数量均处于世界领先地位。因此,夏先生决定去美国接受下一步治疗并争取临床试验入组的机会。但第一次手术后的治疗尚未结束,正处于术后恢复期的他亦无力承受马不停蹄的长途奔波。因此,在何时、何地、选择何种进一步治疗方案成为摆在夏先生面前的又一个难题。


为了找对下一步治疗的方向,经由国内相熟的医生朋友推荐,夏先生选择了领星精准医学咨询服务。我们在第一时间将夏先生与美国西雅图的Michael Liao博士进行了电话连线。Liao博士从医20余年,曾在全球最好的肿瘤医院之一——MD安德森癌症中心任主治医生兼博士生导师,凭借丰富的临床经验在患者群体中享有极高口碑。


初步问诊

首先,Liao博士了解并肯定了夏先生目前的标准治疗方案,并详细询问了术后的身体状况。夏先生手术后的麻木感主要集中在下肢,行动需要借助小轮椅或拐杖,但令人欣慰的是基本生活(例如排便)并未受到影响。Liao博士表示,这在整个治疗过程中是非常积极的信号,说明其基础神经功能没有受到太大影响。


正确看待放化疗的副作用

但是,关于放疗过程可能会导致的身体机能损伤,新西兰放疗医生并没有做特别详细的交代,这令夏先生颇感担心。对此,Liao博士进行了说明:“临床上往往都是把杀死肿瘤视为首要目标,医生一般无法同时兼顾杀死癌细胞和保留身体机能。所以只有在夏先生肿瘤得到有效控制后才会进一步考虑他的下肢功能。但夏先生所接受的Tomo刀放疗是一种对脊髓副作用相对更小的疗法,所以目前的上策还是静待结果,不必给自己预设过大的心理负担。另外,6周放疗结束后等2周再做MRI,可以判断有没有残存肿瘤。”


选择进一步治疗的时机和方案

接着,夏先生提出了心中的另一个疑问:“如果化疗效果不尽人意,美国有什么可行的治疗方案(如靶向治疗、免疫治疗等)或者临床试验可供选择?如有必要,什么时候需要把样本寄过去进行基因测序,提前为靶向治疗做好准备?”


结合夏先生目前的状况,Liao博士详细地分析了靶向和免疫疗法对控制病情的适用性及应该选择的时间点,并对美国相应临床试验及入组方式做了介绍。


Liao博士指出:“现在的靶向治疗,实体瘤最长可以控制5-6年。有的患者每次用药控制2-3年,之后随着新的用药靶点被找到,还可以继续用药,这对肿瘤患者有非常重大的意义。科学一直在发展,每年都有新的靶向药上市,也有新的临床试验推出,所以夏先生现在要做的就是保持战胜疾病的斗志,对未来充满信心!”


小结

在45分钟的咨询过程中,Liao博士对夏先生的疑问逐个进行了耐心的解答,详细且全面地介绍了目前美国相关医学中心和临床试验的可能选择。高度专业的建议和大量第一手信息让夏先生深感欣慰,之前困扰许久的疑云也逐渐散去。他表示将会根据Liao博士的建议,待化疗结束后再根据MRI的检查结果来决定未来的治疗方案。


关于脊髓神经胶质母细胞瘤

脊髓神经胶质瘤是一类较少见,恶性程度高,呈浸润性生长的肿瘤,绝大多数位于髓内,因其位置和生长方式较为特殊,很难手术全部切除,目前占椎管内肿瘤的20%左右,居第3位,多发于20~50岁。目前的标准治疗方案包括最大安全范围的手术切除,术后辅以放化疗。另外,肿瘤免疫治疗的发展,使得它可能成为继手术、放化疗后脊髓神经胶质母细胞瘤治疗的另一个有效方法。



拨云散雾,为患者的治疗指点迷津

患者:王女士(化名)
病征:肺腺癌肾转移
咨询医生:Karen Reckamp博士(美国City of Hope)          

关注点:
● 如何进一步治疗的时机和方案?
● 如何应对未来病情的恶化?

王女士刚过古稀之年,退休在家的她和老伴儿多年以来一直坚持定期进行身体全面检查,她本人除了糖尿病病史外身体非常硬朗。今年4月,王女士突发间歇性咳嗽,因其他各方面感觉良好,故而没有充分重视。但是咳嗽的症状一直没有好转,家人意识到这不只是简单的感冒问题。

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7月初,王女士在家人的陪同下到医院检查,影像诊断左上肺周围型肺癌伴双肺多发转移可能性大,同时疑似肾上腺结节转移,经病理确诊为肺腺癌。为了更精准的治疗疾病,王女士在主治医师的建议下选择了领星临床全外显子组(Clinical Whole Exome Sequencing,CWES)服务,检测结果显示肿瘤组织发生EGFR-p.746_750del活化突变,根据CWES报告的用药推荐,她开始服用易瑞沙。


但是,面对突如其来的疾病,没有做好任何心理准备的王女士一家人对疾病未来可能出现的情况始终忧心忡忡,此外,因为王女士的女儿常年在美国工作,她希望未来能够带母亲去美国一流的医疗机构进行治疗,但对母亲能否出国治疗也抱有许多疑问。


带着这些问题,他们继续选择了领星远程第二诊疗意见(Remote Second Opinion,RSO)服务——通过与美国权威肿瘤专家线上互动,了解最新医疗方案及未来治疗选择。经过医学部的前期收集和翻译病历资料等一系列的沟通和准备工作,领星为王女士匹配了City of Hope的肺癌专家Karen Reckamp博士。


选择进一步治疗的时机和方案

鉴于王女士目前已经使用了易瑞沙,Reckamp博士建议她可以在考虑服用易瑞沙2个月后,进行PET -CT检查,评估双肺及肾上腺病灶情况,同时可判断是否有其他转移灶,根据检查结果制定下一步的治疗方案。


随后,Reckamp博士对服用易瑞沙2个月后王女士可能出现的情况进行了一一分析:

情况1:肺部和肾上腺病灶都缩小——治疗方案:继续服用易瑞沙,当易瑞沙出现耐药后进行EGFR T790M基因检测,若该基因发生突变,则选择药物A继续治疗,当药物A发生耐药时,选择化疗联合免疫治疗的方案继续治疗;若该基因无突变,可直接化疗联合免疫治疗或参加临床试验。


情况2:仅双肺部病灶都缩小,肾上腺病灶无改变或难以判断——治疗方案:仍按上述方案治疗,但对肾上腺病灶的处理需谨慎,可进行活检后明确是否为转移灶再进行立体定向放疗或手术。


对于“左肺和肾上腺病灶缩小,右肺病灶无改善”、“左肺病灶缩小,右肺和肾上腺病灶无明显改变”等情况,Reckamp博士也给出了相应的应对措施,让王女士一家人对所有治疗方案的选择都了然于心。


Reckamp博士表示,未来如果王女士考虑去City of Hope就医,将会由自己的团队接诊,并且其国际患者中心会为王女士及家属配中文翻译,保证就诊过程中无语言沟通障碍。


如何应对未来病情的恶化

尽管Reckamp博士一一列举了选择进一步治疗的时机和方案,但王女士家人心中仍然隐隐担忧她未来病情是否会再一步恶化及恶化了怎么办。


Reckamp博士先对他们的情绪进行了安抚,表示在目前的医疗条件和治疗选择下,不必加重心理负担,给患者坚定的精神支持才能帮助她积极对抗病魔。为了让他们安心,Reckamp博士对可能发生的肺癌骨转移和脑转移都进行了介绍,并详细解释了面对这些症状时如何选择治疗方案以及如何进行疼痛的管理。在详尽的医学信息和方案面前,王女士家人心中悬着的石头终于落地。


小结

咨询过程中,Reckamp博士对所有疑问进行了耐心解答,对于咨询时遗漏的问题,领星医学部也在五个工作日内收集并且由Reckamp博士回答后反馈给王女士及其家人。王女士本人也表示,通过这次咨询,终于深感疾病并不可怕,未来会积极配合治疗,对战胜疾病拥有很大的信心!